22. Jahrgang Heft 05, Mai 2004

Aprepitant

Die Rolle des neuen NK1-Rezeptor-Antagonisten in der antiemetischen Therapie

Die Einführung der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und deren Kombination mit Dexamethason hat in den letzten fünf bis zehn Jahren zu einer erheblichen Verbesserung der Vermeidung von akuter Emesis bei hoch emetogener Chemotherapie geführt. Während heute für 70 bis 75 % aller Patienten in der akuten Phase eine gute Protektion gegen Nausea und Emesis erzielt werden kann, leiden mindestens 40 bis 50 % der Patienten weiterhin an diesen Symptomen in den ersten Tagen nach Chemotherapie. Neurokin-1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-Antagonisten) gehören zu einer neuen Klasse von antiemetischen Substanzen, welche die Bindung von Mediatoren wie beispielsweise Substanz P an den NK1-Rezeptor verhindern, der sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase der Emesis eine wichtige Rolle spielt. Zwei prospektiv randomisierte Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studien haben die Rolle des NK1-Antagonisten Aprepitant in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason bei hoch emetogener, Cisplatin-haltiger Chemotherapie evaluiert. Mit mehr als 1 000 Patienten in diesen zwei Studien konnte eine 13%ige Verbesserung in der akuten Phase sowie eine etwa 20%ige bessere Verhinderung von Nausea und Emesis in der verzögerten Phase (Tage 2 bis 5 nach Chemotherapie) erzielt werden. Die Gabe von Aprepitant erfolgte zusätzlich zur Standard-Antiemese; der Effekt hielt über alle sechs Therapiezyklen der hoch emetogenen Chemotherapie an. Somit kann durch die prophylaktische Gabe von Aprepitant eine wesentliche Verbesserung der antiemetischen Therapie sowohl in der akuten als auch der verzögerten Phase bei hoch emetogener Chemotherapie gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason allein erzielt werden. Neben der klaren Indikation bei hoch emetogener (Cisplatin-haltiger) Chemotherapie wird die Bedeutung von Aprepitant in Kombination mit Standard-antiemetischer Therapie gegenwärtig auch bei moderat emetogenen Chemotherapieregimen überprüft.
Arzneimitteltherapie 2004;22:129-35.

Substrathemmung durch Miglustat

Neue Behandlungsstrategie der Gaucher-Krankheit

Das Therapieprinzip der Substratinhibition durch die Gabe von Glucosylceramid-Synthase-Inhibitoren verfolgt die Absicht, die Synthese der bei der Gaucher-Krankheit gespeicherten Glucocerebroside zu reduzieren, während die Enzymersatztherapie die gespeicherten Glucocerebroside abbaut. Die trotz der genetischen Veränderung noch vorhandene Restmenge der eigenen Glucocerebrosidase kann ausreichen, um die in geringerer Menge entstehenden Glucocerebroside abzubauen und somit mögliche Folgeschäden der Glucocerebrosidspeicherung zu vermindern. Mit Miglustat (Zavesca®) wurde jetzt der erste Glucosylceramid-Synthase-Inhibitor zur Behandlung der leichten bis mäßig schweren, nicht neuropathischen Gaucher-Krankheit (Typ 1) zugelassen. Diese Zulassung dokumentiert auch, dass das Prinzip der Substrathemmung klinisch wirksam ist. Da Miglustat mit mehr Nebenwirkungen behaftet ist als die Standardbehandlung (Enzymersatztherapie mit Imiglucerase), darf es ausdrücklich nur dann gegeben werden, wenn die Enzymersatztherapie nicht möglich ist. Außerdem sollte Miglustat nur von Ärzten verabreicht werden, die ausreichend Erfahrung in der Behandlung der Gaucher-Krankheit haben. Patienten mit der nicht neuropathischen Gaucher-Krankheit (Typ 1) werden nun eine Therapiealternative haben, falls eine Enzymersatztherapie nicht möglich ist. Miglustat ist aber keine orale Form des Enzymersatzes (Zavesca® ist keine „Cerezyme®-Tablette“), da es eine andere Wirkungsweise hat. Neben der Gentherapie sind weitere Substanzen in der Entwicklung, die ähnlich wie Miglustat die Entstehung der Glucocerebroside hemmen. Auch die Entwicklung von Miglustat ist nach der Zulassung nicht abgeschlossen, da viele Fragen zu diesem neuen Medikament in weiteren Studien geklärt werden müssen, unter anderem seine Langzeitwirkungen und -nebenwirkungen sowie seine Wirksamkeit bei den neuropathischen Gaucherformen (Typ 2 und 3) und bei weiteren Speichererkrankungen.
Arzneimitteltherapie 2004;22:136-41.

PTCA oder Fibrinolyse beim ST-Hebungsmyokardinfarkt (STEMI)?

Standortbestimmung – aktuelle Ergebnisse

Der Myokardinfarkt wird heute pathophysiologisch über die Erhöhung herzspezifischer Marker (Troponine) oder herzspezifischer Enzyme (CK-MB) definiert. Er wird in einen ST-Hebungsinfarkt (STEMI), der Patienten mit einem Linksschenkelblock und anhaltenden Beschwerden einschließt, und einen Myokardinfarkt ohne ST-Hebungen (NSTEMI) unterteilt. Zusammen mit den Beschwerden ist das EKG für die akute Diagnose STEMI ausreichend; Laborergebnisse brauchen und dürfen zur Diagnosestellung nicht abgewartet werden [1].Die Reperfusionstherapie ist die Grundlage der Therapie bei Patienten mit STEMI, wenn sie innerhalb von zwölf Stunden nach Symptombeginn begonnen werden kann. Die Frage nach der besten Reperfusionstherapie – Fibrinolyse oder Primär-Dilatation – ist nach wie vor ein „heißes Eisen“ in der Kardiologie und Gegenstand dieses Artikels. Vorab gilt es schon einmal festzuhalten, dass jedwede Reperfusionstherapie besser als keine Reperfusionstherapie ist, und lokale Gegebenheiten und regional abzustimmende therapeutische Algorithmen in die Wahl der Reperfusionstherapie einfließen müssen.
Arzneimitteltherapie 2004;22:142-8.

Arzneimittelprüfungen in der Pädiatrie

In der Pädiatrie sind viele Arzneimittel nicht zugelassen im Bezug auf die entsprechende Altersgruppe, die Darreichungsform oder die Dosierung. Das bedeutet, dass bis zu 90 % der stationär verabreichten und etwa 13 % der ambulant verschriebenen Medikamente für Kinder „off label“ oder „unlicensed“ sind. Dadurch steigt das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Diese Problematik wurde erkannt und Studien an Kindern in der EU-Direktive 2001/20/EG berücksichtigt. Diese Direktive muss bis Mai 2004 in nationales Recht umgesetzt werden. Um Studien mit Kindern qualitativ hochwertig und ethisch vertretbar durchführen zu können, bedarf es ausgebildeter Prüfärzte. Das Zentrum für Kinderheilkunde der Philipps-Universität Marburg veranstaltet deshalb regelmäßig, gemeinsam mit dem Koordinierungszentrum Klinische Studien, der Abteilung Klinische Pharmakologie, beide Universitätsklinikum Tübingen, sowie der Kommission für Arzneimittelsicherheit der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin Prüfarztkurse, um klinisch tätigen Pädiatern die Kenntnisse und Besonderheiten von Arzneimittelstudien bei Kindern zu vermitteln.
Arzneimitteltherapie 2004;22:150-3.

Interaktionen

Acetylsalicylsäure plus Ibuprofen nach Herzinfarkt erlaubt?

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurde untersucht, ob Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung von Acetylsalicylsäure bei Herzinfarktpatienten verringert. Als Marker für die Arzneimittel-Einnahme galt die Verordnung bei der Entlassung aus dem Krankenhaus. Innerhalb von einem Jahr starben ähnlich viele Patienten, die Acetylsalicylsäure und Ibuprofen einnahmen, wie Patienten, die nur Acetylsalicylsäure einnahmen.

Kardiovaskuläre Prävention

ACE-Hemmung reduziert Mikroalbuminurie, CSE-Hemmung nicht

Die Mikroalbuminurie ist auch ein Risikoindikator für die Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse. In PREVEND-IT konnte jetzt gezeigt werden, dass bei Patienten mit Mikroalbuminurie ohne Hypertonie und Hypercholesterolämie durch einen ACE-Hemmer, aber nicht durch einen CSE-Hemmer die Mikroalbuminurie reduziert werden kann. Dies ging tendenziell mit einer Abnahme renaler und kardiovaskulärer Ereignisse einher.

Ovarialkarzinom-Rezidiv

Vorteile für Platin-Therapie plus Paclitaxel

Patientinnen mit einem Ovarialtumor-Rezidiv nach mehr als sechs Monaten haben unter einer kombinierten Paclitaxel-Platin-Therapie eine verbesserte Überlebenschance und eine verlängerte progressionsfreie Überlebenszeit im Vergleich zu Patientinnen, die mit einer konventionellen Platin-Therapie behandelt werden.

Brustkrebs

Letrozol verbessert krankheitsfreies Überleben nach Tamoxifen-Therapie

Bei Frauen mit Estrogen-Rezeptor-positivem Brustkrebs kann der Aromatasehemmer Letrozol (Femara®) nach einer fünfjährigen postoperativen Tamoxifen-Therapie über weitere 2,4 Jahre gegeben das krankheitsfreie Überleben signifikant verbessern. Dies zeigte die erste Interimsanalyse der MA-17-Studie.

Kardiale Bypass-Operation

Komplementinhibition kann perioperativen Myokardinfarkt verhindern

Bei einer kardialen Bypass-Operation kommt es zur Aktivierung des Komplementsystems, dem bei der Pathogenese des perioperativen Myokardinfarkts eine wesentliche Bedeutung zugeschrieben wird. Mit dem Komplement-inhibierenden monoklonalen Antikörper Pexelizumab kann das Infarktrisiko reduziert werden.

Zystische Fibrose

Topisches Gentamicin korrigiert Genveränderung

In der Therapie der zystischen Fibrose erwies sich nasal verabreichtes Gentamicin als erfolgreich. Das Aminoglykosid korrigierte typische elektrophysiologische Veränderungen, die durch eine Dysfunktion eines Gens hervorgerufen werden.

Metastasiertes Mammakarzinom

Längeres progressionsfreies Überleben mit Gemcitabin plus Paclitaxel

Die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel ist eine neue Möglichkeit zur Therapie von Anthracyclin-vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Das progressionsfreie Überleben liegt im Mittel bei 5,4 Monaten, die Ansprechrate bei etwa 40%.

Mammakarzinom mit Knochenmetastasen

Ibandronsäure reduziert Skelettkomplikationen

Drei Phase-III-Studien bei Mammakarzinom-Patientinnen mit Knochenmetastasen belegen eine Reduktion von Frakturrate, Knochenschmerzen und Analgetika-Verbrauch sowie eine Verbesserung der Lebensqualität durch eine Therapie mit Ibandronsäure.