Diabetes mellitus Typ 2: Lässt sich die Progression aufhalten?

Die Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 steht auf zwei Säulen. Da ist einmal die genetisch determinierte Insulinresistenz, die durch einen ungesunden Lebensstil verstärkt wird. Sie führt zu einem funktionellen Hyperinsulinismus. Die Erkrankung wird jedoch erst dann manifest, wenn zu der Insulinresistenz noch eine Störung der Betazell-Funktion, also eine Insulinsekretionsstörung, kommt. Die Insulinsekretionsstörung verläuft progredient, wobei die Sekretionskapazität der Bauchspeicheldrüse jährlich um etwa 4 % abnimmt. Somit ist der Diabetes mellitus Typ 2 immer eine chronisch progrediente Erkrankung, die einer ständigen Therapiekontrolle und somit auch einer Therapieanpassung bedarf.

Für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 wurde in den letzten Jahren eine Leitlinie entwickelt, die ständig aktualisiert wird [1]. Am Anfang der Behandlung stehen immer lebensdiätetische Maßnahmen. Kann damit nach 3 bis 6 Monaten das Therapieziel, nämlich ein HbA1c-Wert < 6,5 %, nicht erreicht werden, so wird unabhängig vom Körpergewicht Metformin als Medikament der ersten Wahl empfohlen, soweit keine Kontraindikationen vorliegen. Doch wie geht es weiter, wenn diese Monotherapie nicht ausreicht? Welches der anderen oralen Antidiabetika ist dann der ideale Kombinationspartner für Metformin: Sulfonylharnstoff, Glinid, Thiazolidindion (Glitazon), Inkretinmimetikum oder Inkretinverstärker, auch DPP-4-Inhibitor genannt.

Diese Frage war ein zentrales Thema bei der 43. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (30. April bis 4. Mai 2008, München). Der Kongress-Besucher wurde mit einer Fülle alter und neuer Daten zu den einzelnen Substanzgruppen mit entsprechendem Pro und Contra konfrontiert. Doch am Ende ging es ihm wie Goethes Faust: „Da steh ich nun, ich armer Tor, und bin so klug als wie zuvor.“

Auf einen Nenner gebracht lautet die Empfehlung der Experten: Die Diabetes-Therapie sollte individuell, pathophysiologisch orientiert und multimodal sein! Doch was dies im Einzelnen bedeutet, ja ob im klinischen Alltag eine Differenzialtherapie sinnvoll und möglich ist, diese Frage wurde im Hinblick auf die einzelnen Substanzen durchaus unterschiedlich beantwortet. Somit bleibt die Qual der Wahl für den verordnenden Arzt.

Doch bei der Diskussion über die Vor- und Nachteile der verschiedenen oralen Antidiabetika rückt der Begriff der „Zytoprotektion“ immer stärker in den Mittelpunkt. Gemeint ist eine Therapiestrategie, die die Progression der Erkrankung, also den Verlust der Pankreaszellen aufhalten oder sogar stoppen kann. Doch die Datenlage zu diesem Thema ist mager. Experimentelle positive Studienergebnisse liegen nur für die Glitazone und neuerdings auch für DPP-4-Inhibitoren vor. Aus klinischer Sicht gibt es nur eine Vergleichsstudie, nämlich die ADOPT-Studie (A diabetes outcome progression trial) [2]. Im Rahmen dieser Studie wurden drei Therapieprinzipien, nämlich Sulfonylharnstoff, Metformin und ein Glitazon miteinander verglichen und zwar hinsichtlich des Zeitintervalls bis zum Monotherapieversagen, definiert als Nüchtern-Blutzucker > 180 mg/dl. Dabei schnitt der Sulfonylharnstoff am schlechtesten, das Glitazon am günstigsten ab. Für DPP-4-Inhibitoren liegen bisher keine klinischen Studienergebnisse vor. Die Frage, ob mit den heute zur Verfügung stehenden oralen Antidiabetika in der Tat eine Betazell-Protektion überhaupt möglich ist, und wenn ja, ob diese direkter oder nur indirekter Natur ist, lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt nicht definitiv beantworten. Dabei sollte man jedoch nicht vergessen, dass eine Hyperglykämie ebenso wie eine Erhöhung der freien Fettsäuren die Betazellen schädigt und deshalb allein schon die Blutzuckernormalisierung eine Zytoprotektion darstellt.

Quellen

1. Matthaei S, Häring HU. Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Diabetologie und Stoffwechsel 2008;3(Suppl 2):S157–61.

2. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427–43.