Übersicht
Intrazelluläre Kinasenhemmung bei rheumatologischen Erkrankungen
Wie nahe ist der klinische Einsatz?
Standen in den Anfängen der pharmakologischen Behandlung rheumatologischer Erkrankungen zunächst ausschließlich nichtsteroidale Antirheumatika und Glucocorticoide zur Verfügung, sehen wir uns heute mit den DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs) und insbesondere den mittlerweile zahlreicher gewordenen Biologika einem reichhaltigen Sortiment neuer Medikamente gegenüber, die den klinischen Verlauf der rheumatoiden Arthritis und anderer entzündlicher Erkrankungen verbessert haben. So, wie sich all diese Medikamente dereinst in Entwicklungsstadien befanden, werden heute viele neue Agenzien in präklinischen und klinischen Studien untersucht. Eine neue Substanzklasse unter ihnen sind die sogenannten Kinasehemmer. Sie inhibieren verschiedene intrazelluläre Kinasen, also jene Enzyme, die innerhalb bestimmter Signalübertragungswege auf unterschiedlichen subzellulären Ebenen Botenstoffe in ihrem Aktivierungszustand modifizieren. Ihre Hemmung soll die im Rahmen rheumatologischer Erkrankungen unerwünschten Effekte bestimmter Entzündungsmediatoren innerhalb einer solchen Signalkaskade minimieren, im Idealfall sogar komplett verhindern. Kinasehemmer sind ihrer chemischen Struktur nach im Vergleich zu den schon seit Jahren im klinischen Einsatz befindlichen Antikörper-Präparaten, die sich ebenfalls gegen Entzündungsmediatoren richten, wesentlich kleiner, weshalb sie auch als „small molecules“ bezeichnet werden. Als vielversprechende Ziele von „small molecules“ haben sich beispielsweise Mitglieder der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK), die Januskinasen (JAK) und die Spleen-Tyrosinkinase (SYK) herauskristallisiert. Ihre jeweiligen Hemmstoffe zeigten sich in einer Reihe von klinischen Studien jedoch unterschiedlich wirksam, was im vorliegenden Beitrag anhand aktueller Beispiele einschließlich der dazugehörigen Nebenwirkungen dargestellt wird.
Arzneimitteltherapie 2012;30:39–45.
English abstract
Inhibition of intracellular kinases in rheumatic diseases – how close is their clinical application?
Having passed the sole NSAIDs and steroids era available for the treatment of rheumatic disorders, at present we can rely on a broad pool of substances including DMARDs and especially biologicals that all have contributed to ameliorate the course of disease, not only of rheumatoid arthritis but also of other inflammatory entities.
Several novel agents are currently in the focus of laboratory research and have partially entered the stage of clinical studies. One group amongst them are inhibitors of intracellular kinases intended to block intracellular signalling molecules that are involved in deleterious pathways in the pathogenesis of rheumatic diseases. As they are not as big in size as therapeutic antibodies, they have been termed „small molecules“.
Promising targets of small molecule inhibitors include members of the MAP kinase family, the janus kinases and the spleen tyrosine kinase. However, their respective inhibitors show different efficacy in several studies. The current knowledge around these novel non-biologic DMARDs will be highlighted in this article including relevant side effects.
Key words: Rheumatic diseases, new therapies, small molecules, kinase inhibition
Übersicht
Adjuvante Therapie des malignen Melanoms
Das maligne Melanom ist ein Tumor mit weltweit steigender Inzidenz. Rund 80% der Patienten können durch eine entsprechende Therapie des Primärtumors geheilt werden, während es bei 20% im klinischen Verlauf zu einer Metastasierung kommt. Im fernmetastasierten Stadium ist die Therapie palliativ; das mittlere Überleben liegt bei rund 9 bis 12 Monaten. Eine effektive adjuvante Therapie ist daher bei Risikopatienten von großer Bedeutung. Für Patienten mit reseziertem Primärmelanom ab 2 mm vertikaler Tumordicke und/oder Lymphknotenmetastasen ist die einzige zurzeit zugelassene adjuvante Systemtherapie die Behandlung mit Interferon alfa. Therapiestrategien mit Vakzinen und adjuvanten Chemotherapien in kontrollierten Studien zeigen bis dato keinen klinischen Benefit. Weit verbreitet ist die adjuvante Radiotherapie bei Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder die adjuvante Bestrahlung des Operationsgebietes nach Resektion des Primärherds zur Vermeidung lokaler Rezidive. Daten aus kontrollierten Studien fehlen jedoch hierzu. Weitere adjuvante und neoadjuvante Ansätze werden zurzeit im Rahmen klinischer Studien geprüft.
Arzneimitteltherapie 2012;30:46–52.
English abstract
Adjuvant therapy of malignant melanoma
The incidence of melanoma is rising globally. About 80% of the patients suffering from malignant melanoma can be cured by adequate treatment of the primary tumor, whereas 20% develop metastases in the clinical course. In case of distant metastases the treatment has to be considered as non-curative. The median overall survival in that stage of disease is only 9–12 months. The need for an effective adjuvant treatment is therefore obvious. The only approved drug for the treatment of primary melanomas with a tumor thickness according to Breslow of 2 mm+ and/or lymph node metastases is interferon-α. Vaccine or chemotherapeutic adjuvant schedules failed in controlled clinical studies, so far. Adjuvant radiotherapy in case of lymph node metastases or radiation of the primary region in case of high risk tumors is often used but lacks data from controlled trials, also. Right now, new adjuvant and neoadjuvant treatment strategies are used in clinical trials.
Key words: Malignant melanoma, systemic adjuvant therapy, interferon-α, radiotherapy. isolated limb perfusion
Klinische Studie
Schubförmige multiple Sklerose
Teriflunomid: bald ein orales Medikament für die Basistherapie?
Teriflunomid ist ein neuer Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit schubförmigem Verlauf einer multiplen Sklerose. Der Immunmodulator hemmt die Pyrimidin-Synthese und wirkt vor allem auf die Lymphozytenproliferation. In der Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie TEMSO (Teriflunomide multiple sclerosis oral) senkte die Einnahme von Teriflunomid über zwei Jahre die Anzahl der Schübe, verlangsamte das Fortschreiten der Behinderung und wirkte sich günstig auf die entzündlichen Herde im Gehirn aus.
Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Moderate bis schwere Demenz
Systematische Schmerztherapie dämpft Agitation und Aggression
Bei Patienten mit moderater bis schwerer Demenz können Agitation, Aggression und andere neuropsychologische Störungen durch eine systematische Schmerztherapie deutlich reduziert werden. In einer kontrollierten Cluster-Studie ging der Agitationsscore (Cohen-Mansfield Agitation Inventory, CMAI) in der schmerztherapeutischen Interventionsgruppe signifikant stärker zurück als in der Kontrollgruppe mit üblicher Pflege.
Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Clusterkopfschmerz
Subokzipitale Glucocorticoid-Injektionen vermindern die Häufigkeit der Attacken
Bei Patienten mit Clusterkopfschmerzen ist die Injektion von Cortivazol im Bereich des Nervus occipitalis major wirksam: In einer französischen Studie reduzierte die perineurale Injektion des Glucocorticoids in den nachfolgenden Tagen die Zahl der Schmerzattacken. So kann die Zeit bis zum Eintritt der Wirkung oraler Medikamente überbrückt werden.
Mit einem Autorenkommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Depressionen
Mit Duloxetin Psyche und Schmerzen behandeln
Depressive Stimmung, Antriebslosigkeit sowie der Verlust von Interessen und Freude gehören zu den Kernsymptomen einer Depression. Viele depressive Patienten leiden neben den psychischen Symptomen aber auch unter somatischen Beschwerden. Für die Therapie von depressiven Patienten mit körperlich schmerzhaften Beschwerden eignet sich Duloxetin, das aufgrund seines dualen Wirkungsmechanismus das gesamte Krankheitsbild positiv beeinflusst, so das Fazit eines Pressegesprächs der Lilly Deutschland GmbH.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Nierentransplantation
Belatacept verspricht Hoffnung für die Langzeittherapie
Nach einer Nierentransplantation benötigt jeder Patient eine lebenslange Immunsuppressionstherapie. Während die Überlebensquote von Patient und Transplantat im ersten Jahr nach der Operation dadurch deutlich verbessert werden kann, besteht noch Optimierungsbedarf in der Langzeittherapie, die für die Patienten mit erheblichen Nebenwirkungen durch die verabreichten Calcineurininhibitoren verbunden ist. Der seit 17. Juni 2011 zugelassene T-Zell-Kostimulationsblocker Belatacept zeigte mit Ciclosporin vergleichbare Transplantat- und Patientenüberlebensraten bei besserer Erhaltung der Nierenfunktion. Im Rahmen eines Pressegesprächs der Firma Bristol-Myers Squibb am 23. August 2011 in München wurde das neue Immunsuppressivum vorgestellt.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Metastasiertes Prostatakarzinom
Radium-223-chlorid verlängert Gesamtüberleben
Während des multidisziplinären europäischen Krebskongresses (ESMO, ECCO, ESTRO), der am 24. September 2011 in Stockholm stattfand, wurde eine Phase-III-Studie vorgestellt, die zeigte, dass der Einsatz von Radium-223-chlorid das Gesamtüberleben von Patienten mit Knochenmetastasen bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom verglichen mit bester supportiver Therapie signifikant verlängerte.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Tuberöse Sklerose und subependymales Riesenzellastrozytom
Erstes zielgerichtetes Medikament gegen den Tumor zugelassen
Mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus (Votubia®) ist erstmals eine zielgerichtete Therapie bei tuberöser Sklerose mit assoziiertem subependymalem Riesenzellastrozytom (TSC SEGA) zugelassen. Der oral verfügbare Kinase-Inhibitor reduziert das Volumen der im Bereich der Foramina interventricularia (Monroi) lokalisierten Tumoren signifikant und verringert das Risiko für Hydrozephalus, erhöhten Hirndruck und Krampfanfälle. Auf einer Pressekonferenz von Novartis wurden die Daten der Studie vorgestellt, auf der die europäische Zulassung im September 2011 basiert.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
B-Zell-Lymphom
Länger erhöhter Rituximab-Plasmaspiegel – bessere Wirkung
Bei älteren Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und schlechter Prognose kann ein sogenanntes pharmakokinetisches Therapieschema des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab (MabThera®) das Überleben verlängern, wie die auf dem ASH-Kongress 2011 vorgestellte SMARTE-R-CHOP-14-Studie zeigte, die im Rahmen einer Pressekonferenz der Roche Pharma AG Mitte Januar 2012 diskutiert wurde.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Myelofibrose
JAK1/2-Inhibitor INC424 in Phase-III-Studien
Die Wirksamkeit des oralen Januskinase(JAK)1/2-Inhibitors INC424 (Ruxolitinib) wurde in zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zur Behandlung von Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose gezeigt. Die Studienergebnisse wurden beim Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) in London vorgetragen und im Rahmen einer von Novartis veranstalteten Pressekonferenz in Frankfurt vorgestellt.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Multiples Myelom
Überlebensvorteil mit Bortezomib in der Erstlinientherapie bestätigt
Follow-up-Auswertungen der für die Zulassungserweiterung von Bortezomib für die Erstlinientherapie bei nicht transplantationsfähigen Patienten mit multiplem Myelom relevanten VISTA-Studie ergaben, dass Patienten, die eine Kombination aus Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) erhalten hatten, einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber den Patienten aufwiesen, die nur mit Melphalan und Prednison (MP) therapiert worden waren. Die Daten wurden bei einem von Millenium Takeda und Janssen-Cilag veranstalteten Satellitensymposium im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V. (DGHO) im Oktober 2011 in Basel bzw. auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2011 in San Diego vorgestellt.