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Übersicht
Januskinase-Inhibitoren bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Ein tieferes Verständnis über die zugrunde liegenden Mechanismen der Immunpathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen hat zur Entwicklung deutlich kleinerer Moleküle geführt, die gezielt in die Signaltransduktion der überschießenden Immunreaktion eingreifen. Anders als etablierte Biologika, die als antikörperbasierte Makromoleküle gezielt ein Zytokin im Extrazellulärraum oder ein Molekül an der Zelloberfläche hemmen, wirken Januskinase-Inhibitoren (JAKi) intrazellulär und können den Signalweg von bis zu 57 verschiedenen Zytokinen unterbinden. Ihre fehlende Immunogenität, ihre kurze Halbwertszeit sowie die orale Applikation erweisen sich dabei in ihrer Steuerbarkeit als vorteilhaft. Im August 2018 wurde Tofacitinib, ein JAK-Inhibitor, der vorwiegend auf JAK1 und JAK3 abzielt, für die Behandlung der Colitis ulcerosa zugelassen. Ende 2021 folgte mit Filgotinib ein selektiver JAK1-Inhibitor.
Arzneimitteltherapie 2022;40:54–62.
English abstract
Januskinase inhibitors in chronic inflammatory bowel disease (IBD)
A deeper understanding of the underlying mechanisms of the immune pathogenesis of IBD has led to the development of much smaller molecules that specifically interfere with the signal transduction of the excessive immune response. Unlike established biologics, which are antibody-based macromolecules that specifically inhibit a cytokine in the extracellular space or a molecule on the cell surface, Januskinase inhibitors (JAKi) act intracellularly and can interrupt the signaling pathway of up to 57 different cytokines. Their lack of immunogenicity, short half-life, and oral administration has proven advantageous in their controllability in this regard. In August 2018, tofacitinib, a JAK inhibitor that predominantly targets JAK1 and JAK3, was approved for the treatment of ulcerative colitis. At the end of 2021, filgotinib, a selective JAK1 inhibitor, followed.
Key words: chronic inflammatory bowel disease; Crohn’s disease; januskinase inhibitors; ulcerative colitis
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Arzneimittel in der Diskussion
Sacituzumab Govitecan
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zur Therapie des metastasierten tripel-negativen Mammakarzinoms
Das tripel-negative Mammakarzinom ist charakterisiert durch eine fehlende Expression des Estrogenrezeptors, des Progesteronrezeptors und des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2. Sacituzumab Govitecan, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, ist indiziert zur Therapie von Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem tripel-negativem Mammakarzinom, die mindestens zwei systemische Vortherapien erhalten haben, davon mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung. Die Substanz besteht aus an einem Trop-2-bindenden monoklonalen Antikörper, einem Topoisomerase-Inhibitor und einem hydrolysierbaren Linker. Bindet der Antikörper an Trop-2, wird er in die Zielzellen aufgenommen und SN-38 wird sowohl intra- als auch extrazellulär freigesetzt. Die extrazelluläre Freisetzung von SN-38 erlaubt es zusätzlich, Trop-2-negative Tumorzellen abzutöten. In der ASCENT-Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit der Substanz geprüft. Die Patienten profitierten sowohl hinsichtlich des progressionsfreien als auch bezüglich des Gesamtüberlebens von dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat im Vergleich zu einer Chemotherapie. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind febrile Neutropenien, Diarrhö und Pneumonie.
Arzneimitteltherapie 2022;40:64–8.
English abstract
Sacituzumab Govitecan
Triple-negative breast cancer is characterized by a lack of the estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2. The antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan is approved for adult patients with unresectable or metastatic triple-negative breast cancer who have received two or more prior systemic therapies, including at least one of them for advanced disease. Sacituzumab govitecan is a trophoblast cell surface antigen-2 (Trop-2)-directed antibody and topoisomerase inhibitor conjugate. Binding to Trop-2 results in the internalization of the antibody by the target cells. SN-38 will be released both intra- and extra-cellularly in the tumor microenvironment. The extracellular release also allows for killing of Trop-2 negative tumor cells. Efficacy and safety of sacituzumab govitecan was assessed in the ASCENT-trial. Patients who were treated with sacituzumab govitecan had a longer progression-free survival and overall survival than patients who had received chemotherapy. Febrile neutropenias, diarrhea and pneumonia are frequent severe adverse events.
Key words: sacituzumab govitecan, triple-negative breast cancer, Trop-2, antibody-drug conjugate, ASCENT, SN-38
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Klinische Studie
Thrombosepropylaxe nach Endoprothesenoperation des Kniegelenks
Milvexian, ein Faktor-XIa-Hemmer zur Vorbeugung tiefer Beinvenenthrombosen
Mit einem Kommentar des Autors
Die postoperative Therapie mit Milvexian, einem oralen Faktor-XIa-Hemmer, war bei Patienten, die sich einer Endoprothesenoperation des Kniegelenks unterzogen, zur Vorbeugung von venösen Thromboembolien wirksam und mit einem geringen Blutungsrisiko verbunden.
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Die TONE-Studie
Erythropoetin zur Therapie der Optikusneuritis
Mit einem Kommentar des Autors
Erythropoetin in Kombination mit Glucocorticoiden bewirkt weder eine funktionelle noch eine strukturelle Neuroprotektion des Nervus opticus und der Sehbahn nach einer Optikusneuritis. Darauf deuten die Ergebnisse der TONE-Studie hin.
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Referiert & kommentiert
Anämie durch chronische Nierenerkrankung
Daprodustat als Alternative zu rekombinantem humanem Erythropoetin
Die konventionelle Therapie von Anämie-Patienten aufgrund chronischer Nierenerkrankungen mit rekombinanten humanen Erythropoetin-Präparaten (rhEPO) ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko behaftet. Vor diesem Hintergrund haben die Autoren der internationalen ASCEND-D-Studie das therapeutische Potenzial von Daprodustat, einem oralen Hypoxie-induzierbarer-Faktor-Prolyl-hydroxylase-Inhibitor (HIF-PHI), für die Behandlung der Anämie im Vergleich mit rhEPO evaluiert.
Seite 73 - 87
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Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2
Blutdrucksenkung und Risiko für neu auftretenden Typ-2-Diabetes
Mit einem Kommentar des Autors
Eine Metaanalyse von 145 939 Studienteilnehmern zeigt, dass die Senkung des Blutdrucks eine wirksame Strategie zur Vorbeugung eines neu auftretenden Typ-2-Diabetes darstellt. Die etablierten pharmakologischen Interventionen haben jedoch qualitativ und quantitativ unterschiedliche Auswirkungen auf das Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln. Angiotensin-Converting-Enzym(ACE-)Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker weisen die günstigsten Ergebnisse auf.
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Migräne
Erenumab oder Topiramat zur Prophylaxe der Migräne
Mit einem Kommentar des Autors
In einer randomisierten, Phase-IV-Studie zeigte Erenumab, ein monoklonaler Antikörper, der an den CGRP-Rezeptor bindet, im Vergleich zu Topiramat eine überlegene Wirksamkeit und ein besseres Verträglichkeitsprofil in der Migräneprophylaxe.
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Intrakranielle arteriosklerotische Stenose
Vergleich von medikamentenbeschichteten Stents mit Bare-Metal-Stents
Die In-Stent-Restenose (ISR) ist der Hauptgrund für das Wiederauftreten eines Schlaganfalls bei Patienten, die mit einem Standard-Bare-Metal-Stent behandelt wurden. In der vorliegenden chinesischen Studie untersuchten die Autoren, ob ein medikamentenbeschichteter Stent das ISR- und Schlaganfallrezidiv-Risiko bei symptomatischen Patienten mit hochgradiger intrakranieller arteriosklerotischer Stenose reduzieren kann.
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Knochentumoren der unteren Extremitäten
Dauer der Antibiotikaprophylaxe nach endoprothetischer Rekonstruktion
Nach der Entfernung von malignen Knochentumoren der unteren Extremitäten lässt sich die Funktionalität der betroffenen Gliedmaßen in vielen Fällen durch plastisch-rekonstruktive Verfahren erhalten. Um das Risiko einer Infektion der Operationswunde zu senken, wird eine perioperative Antibiotikaprophylaxe durchgeführt. Wie lange diese Vorsichtsmaßnahme nach der Operation fortgesetzt wird, ist aber bislang nicht einheitlich geregelt.
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Diabetes mellitus Typ 2
SGLT-2-Inhibitoren: Organprotektion statt Blutzuckerkosmetik
Sowohl GLP(Glucagon-like Peptide)-1-Rezeptoragonisten als auch SGLT(Sodium-Glucose Linked Transporter)-2-Inhibitoren wie Empagliflozin zeigen in Studien eine Risikoreduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse. Letztere haben einen Vorteil, wenn der Fokus auf dem Herzinsuffizienzrisiko liegt. Den Stellenwert der Wirkstoffgruppen diskutierten Experten im Rahmen der Herbsttagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft bei einem von Boehringer Ingelheim und Lilly Deutschland veranstalteten Symposium.
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Diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Polatuzumab Vedotin plus R-CHP besser als R-CHOP
Das bispezifische Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin zeigte in Kombination mit R-CHP in der POLARIX-Studie signifikant verbesserte Outcomes im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard R-CHOP bei nicht vorbehandelten Patienten mit diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom. Diese ersten Ergebnisse der POLARIX-Studie wurden in der Late-Breaking-Abstract-Sitzung während der 63. ASH-Jahrestagung im Dezember 2021 vorgestellt und bereits im New England Journal of Medicine publiziert.
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Multiples Myelom
Antikörper-Behandlung mit Isatuximab als Immun-Booster hat den ersten primären Endpunkt erreicht
Patienten, die für ein neu diagnostiziertes multiples Myelom (NDMM) zusätzlich zum Standard der Induktionstherapie – einer Dreierkombination aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) – noch den Anti-CD38-Antikörper Isatuximab erhielten, erreichten statistisch signifikant häufiger eine negative MRD (minimale Resterkrankung) als die Vergleichsgruppe. Das zeigte sich bei den ersten Ergebnissen der Phase-III-Studie GMMG-HD7, die während der 63. Jahrestagung der amerikanischen Hämatologen (ASH) im Dezember 2021 vorgestellt wurden.
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Antiinfektiva
Praxiserfahrungen mit Cefiderocol
Über Praxiserfahrungen mit dem Siderophor-Antibiotikum Cefiderocol rund ein Jahr nach seiner Zulassung berichteten Experten bei einem virtuellen Symposium, das die Firma Shionogi im Rahmen des virtuellen Jahreskongresses 2021 der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) veranstaltete.
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Rezension
Psychopharmaka in der Hausarztpraxis
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Pressekonferenz
Fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Bispezifischer Antikörper für Patienten mit aktivierenden EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen …
Mit Amivantamab steht eine neue Therapieoption für Personen mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom und aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors zur Verfügung. In der zulassungsrelevanten Phase-I/Ib-Studie CHRYSALIS sprachen 40 % der Teilnehmer auf die Behandlung an, bei einem handhabbaren Verträglichkeitsprofil.