Übersicht
Die chronische myeloische Leukämie (CML) im Zeitalter der Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie
Diagnostik, Therapie und Monitoring
Grundlage der Pathophysiologie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist die Translokation t(9;22), die zur Entstehung des BCR-ABL-Fusionstranskripts führt. Zur Inhibition des resultierenden Fusionsproteins stehen mittlerweile fünf zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten (Imatinib), zweiten (Bosutinib, Dasatinib und Nilotinib) und dritten (Ponatinib) Generation zur Verfügung, welche zu einer eindrücklichen Verbesserung der Prognose der CML geführt haben. Neben den mittlerweile gut charakterisierten Klassen-spezifischen Nebenwirkungen von TKI im Allgemeinen sind die bei der CML zur Verfügung stehenden TKI jeweils mit einem Substanz-spezifischen Nebenwirkungsprofil assoziiert, welches vor dem klinischen Einsatz entsprechend der bestehenden Begleiterkrankungen des betroffenen Patienten berücksichtigt werden sollte. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über die Pathophysiologie sowie aktuelle Empfehlungen zum Monitoring und Therapie-Management der CML in chronischer Phase (CML-CP). Darüber hinaus werden Ansätze für potenzielle zukünftige Therapiestrategien dargestellt.
Arzneimitteltherapie 2016;34:3–12.
English abstract
Chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy
Chronic myeloid leukemia is a malignant stem cell disorder characterized by the Philadelpia chromosome and the underlying chromosomal translocation t(9;22) coding for the BCR-ABL fusion gene and protein. It is associated with a constitutively active tyrosine kinase required and sufficient for leukemic transformation and thereby providing an excellent target for molecular therapy. Within the last 15 years, the clinical availability of now five approved tyrosine kinase inhibitors (TKI) of the first (imatinib), second (nilotinib, dasatinib, and bosutinib) and third (ponatinib) generation has revolutionized CML therapy and prognosis. The choice of treatment can now be adapted to kinetics and depth of response, onset and mechanisms of potential resistances, class- and compound-specific toxicities and by appreciating the patients’ comorbidities and preferences. This article gives an outline of CML pathophysiology and current recommendations for monitoring and treatment of CML in chronic phase.
Key words: CML, tyrosine kinase inhibitor (TKI)
Übersicht
Medikamentöse Therapie des metastasierten malignen Melanoms
Das maligne Melanom stellte jahrelang eine große Herausforderung in der Behandlung von Patienten mit Metastasen dar. Erst neue Erkenntnisse in der Molekularpathologie und Immunbiologie zeigten therapeutische Ansatzpunkte abseits der konventionellen Chemotherapie auf und führten einerseits zur Entwicklung von MAPK-Inhibitoren, die zielgerichtet Kinasen eines hochregulierten Signalweges blockieren, und andererseits von Checkpoint-Inhibitoren, die zu einer stärkeren körpereigenen Tumorabwehrreaktion führen. In großen Phase-III-Studien konnte die Wirksamkeit dieser Substanzen sowohl in Bezug auf das Tumoransprechen als auch auf das verbesserte Überleben eindrucksvoll bewiesen werden. Allein bis zum Herbst 2015 wurden in Deutschland mit Nivolumab, Pembrolizumab und Trametinib drei neue Arzneimittel zugelassen, die das Armamentarium der Melanomtherapeutika sinnvoll erweitern. Weitere Untersuchungen sind jedoch notwendig, um sowohl die optimale Sequenz als auch Dauer der Therapie zu bestimmen. Ende 2015 folgte die Zulassung von Cobimetinib.
Arzneimitteltherapie 2016;34:14–22.
English abstract
Systemic therapy of metastatic melanoma
For years, the treatment of patients with metastatic melanoma proved to be an almost impossible challenge. New advances in the molecular pathology as well as immunobiology of melanoma showed potential starting-points for systemic therapies offside the conventional chemotherapy. These findings led to the development of MAPK inhibitors, which selectively block kinases within an upregulated signalling pathway, as well as of checkpoint inhibitors, which increase the body‘s own tumour immune response. Large phase III trials impressively demonstrated the efficacy of these substances with regard to tumour response and improved overall survival. Until October 2015 alone, three new substances, nivolumab, pembrolizumab and trametinib have been approved in Germany, which sensibly expand the armamentarium of melanoma treatment. Further studies are required to determine the best sequence of drugs as well as the required duration of treatment.
Key words: melanoma, BRAF mutation, PD-1, systemic therapy, checkpoint inhibitor, BRAF inhibitor, MEK inhibitor
Neue Arzneimittel in der Diskussion
Sacubitril · Valsartan
Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor-Wirkstoffkomplex gegen Herzinsuffizienz
Der supramolekulare Salzkomplex bestehend aus Sacubitril und Valsartan ist der erste Vertreter eines neuen, dualen Wirkprinzips zur Behandlung der Herzinsuffizienz: der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibition (ARNI). Sie zeigte sich bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz dem bisherigen Standard Enalapril überlegen, da sie die Zahl der Herzinsuffizienz-assoziierten kardiovaskulären Todesfälle und der Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz um 20% reduzierte. Patienten sollten unter der Therapie in Bezug auf Anzeichen für Angioödeme und Blutdruckabfall beobachtet werden. Bei empfindlichen Patienten empfiehlt sich ein Monitoring der Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel.
Arzneimitteltherapie 2016;34:25–8.
English abstract
Sacubitril · Valsartan – angiotensin receptor neprilysin inhibitor combination against heart failure
The molecular combination of sacubitril and valsartan (Entresto®, former named as LCZ696) is a new drug for reducing the risk of cardiovascular death and hospitalization due to heart failure in patients with chronic heart failure (NYHA class II–IV) and reduced ejection fraction. It is usually administered in conjunction with other heart failure therapies, in place of an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or other angiotensin II receptor blockers (ARB). In several studies, LCZ696 has been shown to be superior to enalapril in reducing the risks of death and hospitalization due to heart failure. Possible side effects of LCZ696 are hypotension, angioedema, impaired renal function and elevation in serum potassium levels. The drug should not be used in times of pregnancy and breast feeding, in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) and in combination with aliskiren in patients with diabetes mellitus.
Key Words: Sacubitril, valsartan, LCZ696, enalapril, Entresto®, chronic heart failure, NYHA class II–IV, reduced ejection fraction, cardiovascular death, angiotensin-receptor-neprilysin-inhibition, ARNI
Neue Arzneimittel in der Diskussion
Sacubitril · Valsartan
Aus Expertensicht
Arzneimitteltherapie 2016;34:29.
English abstract
Sacubitril/Valsartan
Pharmacotherapy of chronic left heart failure has progressed throughout the past years, resulting in a threefold increase of survival compared to a solely symptomatically oriented therapy. Despite these advances, there remains a need for new therapeutic principles, particularly with regard to the poor prognosis of this disease in advanced stages. Such a new drug is the combination of sacubitril and valsartan (Entresto®). Results of the study PARADIGM-HF were surprisingly positive regarding risk of death and hospitalization due to heart failure, but there remain open questions, especially regarding a possible risk of dementia with long-term therapy.
Key Words: Sacubitril, valsartan, LCZ696, Entresto®, chronic heart failure, angiotensin-rezeptor-neprilysin-inhibition, ARNI
Neue Arzneimittel in der Diskussion
Sacubitril · Valsartan
Realistische oder unrealistische Erwartungen? Aus Expertensicht
Arzneimitteltherapie 2016;34:30–2.
English abstract
Sacubitril · Valsartan – realistic or unrealistic expectations?
Sacubitril - Valsartan (LCZ696) is the first drug which combines the inhibition of the degradation of natriuretic peptides with angiotensinreceptor blockade.
In the PARADIGM-HF-study ( Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine the impact of global mortality and morbidity in heart failure), the effect of LCZ696 was compared to enalapril 10 mg semi-daily. The study was terminated prematurely because LCZ696 was clearly superior to enalapril with respect to mortality and morbidity. One of the major limitations of the study is that all patients were exposed to both drugs during a run-in phase. 20% of these patients were excluded from the randomised study because of side effects (e.g. severe hypotension). These side effects may limit the use of this promising drug in clinical practice.
Key Words: Sacubitril, valsartan, LCZ696, Entresto®, chronic heart failure
Klinische Studie
Multiples Myelom
Pan-HDAC-Inhibitor Panobinostat als neue Therapieoption
Das multiple Myelom ist eine nicht heilbare maligne Erkrankung. Trotz gewisser Fortschritte kommt es unter der bisherigen Therapie bei einem Teil der Patienten zu einem rezidivierten beziehungsweise therapierefraktären Verlauf. Mit dem Pan-HDAC-Inhibitor Panobinostat steht jetzt eine neue Therapieoption mit einem innovativen Wirkungsmechanismus als Kombinationspartner zur Verfügung. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie PANORAMA-1 wurden im Rahmen einer von Novartis Oncology veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt.
Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Checkpoint-Inhibitoren
Pembrolizumab beim Merkelzell-Karzinom
Erste vorläufige Daten einer multizentrischen einarmigen Studie deuten darauf hin, dass eine Behandlung mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Merkelzell-Karzinom sinnvoll sein könnte.
Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Behandlung des Schädel-Hirn-Traumas
Erythropoetin nicht wirksam
Erythropoetin bessert die Schwere der neurologischen Ausfälle nach Schädel-Hirn-Traumen nicht. Das zeigt eine große randomisierte Placebo-kontrollierte Studie.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Prävention der chronischen Migräne
Monoklonaler Anti-CGRP-Antikörper TEV-48125
Die subkutane Gabe von TEV-48125 alle 28 Tage ist in der Prophylaxe der chronischen Migräne wirksam. Die Substanz ist gut verträglich.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Prophylaxe der hochfrequenten episodischen Migräne
Monoklonaler Anti-CGRP-Antikörper TEV-48125
Die Gabe von 225 oder 675 mg TEV-48125 alle 28 Tage als subkutane Injek–tion ist in der Migräne-Prophylaxe sicher und wird gut toleriert. Die Substanz ist wirksam in der Migräne-Prophylaxe bei häufiger episodischer Migräne.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Menstruelle Migräne
Triptane zur Prophylaxe und Therapie
Serotonin(5-Hydroxytryptamin, 5-HT)-1B/1D-Agonisten („Triptane“) wirken bei menstruellen Migräneattacken signifikant besser als Placebo. Zur Kopfschmerzprophylaxe können sie niedrig dosiert über einen Zeitraum von vier bis sechs Tagen eingesetzt werden. Andere Methoden zur Kopfschmerzprophylaxe von menstruellen Migräneattacken sind nur marginal oder nicht wirksam. Dies ist das Ergebnis einer systematischen Literaturarbeit aus den USA.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Migräne-Prophylaxe
Simvastatin und Vitamin D3 zur Migräne-Prophylaxe
Möglicherweise führt die prophylaktische Gabe der Kombination von Simvastatin und Vitamin D3 zu einer Reduktion von Migränetagen. Dies ist das Ergebnis einer kleinen Phase-II-Studie.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Akuter Schlaganfall
Prophylaktische Gabe von Antibiotika zur Reduktion von Pneumonien bei Patienten mit Schluckstörunge…
Bei Schlaganfall-Patienten mit Schluckstörungen kann eine prophylaktische antibiotische Behandlung die Entwicklung einer Pneumonie nicht verhindern, so das Ergebnis einer vor Kurzem veröffentlichten Studie.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Nichtsteroidale Antirheumatika plus Thrombozytenfunktionshemmer
Können Protonenpumpenhemmer gastrointestinale Blutungen verhindern?
Patienten, die nach einem Herzinfarkt mit antithrombotischer Therapie behandelt werden und gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika einnehmen, profitieren von der gleichzeitigen Gabe von Protonenpumpenhemmer bezüglich gastrointestinaler Blutungen. Das zeigt eine Analyse mit Daten des dänischen nationalen Krankenregisters.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Helicobacter pylori/Gastrointestinale Erkrankungen
Standard-Tripletherapie zur Eradikation am wenigsten wirksam
Die Standard-Tripletherapie mit Protonenpumpenhemmer, Clarithromycin und Amoxicillin oder Metronidazol über sieben Tage ist nach den Ergebnissen einer im British Medical Journal veröffentlichten Netzwerk-Metaanalyse nicht die effektivste Therapieoption für die Eradikation von Helicobacter pylori.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Radioiod-refraktäres Schilddrüsenkarzinom/Nierenzellkarzinom
Überlebensverlängerung durch Lenvatinib?
Patienten mit Radioiod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom leben länger, wenn sie mit Lenvatinib (Lenvima®) anstelle eines Placebos behandelt werden. Außerdem führt Lenvatinib beim metastasierten Nierenzellkarzinom im Vergleich zu Everolimus zu einer Überlebensverlängerung. Lenvatinib hemmt sowohl proangiogene als auch onkogene Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese Daten wurden auf dem europäischen Krebskongress (ECC) im September 2015 in Wien vorgestellt.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
Mit Nivolumab in der Zweitlinientherapie erstmals verlängertes Überleben
Die Zweitlinientherapie mit dem Programmed-Death(PD-1)-Inhibitor Nivolumab verlängerte bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom die Überlebenszeit signifikant im Vergleich zu Everolimus. Dies ergab die Phase-III-Studie CHECKMATE 025, deren Ergebnisse im September 2015 auf dem Europäischen Krebskongress (ECC) in Wien vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurden.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Nierenzellkarzinom (RCC)
Cabozantinib verlängert das Überleben
Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom leben fast doppelt so lange progressionsfrei, wenn sie mit dem Multikinase-Inhibitor Cabozantinib statt mit Everolimus behandelt werden. Diese Ergebnisse der METEOR-Studie wurden am 26. September 2015 während des europäischen Krebskongresses ECC in Wien vorgestellt [1].
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Kastrationsresistentes Prostatakarzinom
Kombination mit Glucocorticoiden impliziert mehrfachen Zusatznutzen
Beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC), insbesondere auch bei seiner metastasierten Form (mCRPC), steht seit einiger Zeit nach Resistenzentwicklung auf eine Chemotherapie mit Docetaxel eine sekundäre Hormonmanipulation zur Verfügung. Auf einer von Janssen-Cilag unterstützten Presseveranstaltung auf dem Kongress der Gesellschaft für Urologie 2015 in Hamburg thematisierten Experten die Kombination von Abirateronacetat mit Prednison/Prednisolon. Im Fokus stand vor allem die zusätzliche Wirkung durch die kombinierte Gabe mit einem Glucocorticoid. Dies hat zum einen Auswirkungen auf die Lebensqualität, da es schmerzlindernd wirkt. Zum anderen werden potenzielle antitumoröse Wirkungen angenommen, sodass es möglicherweise zu additiven Effekten kommen kann.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Neuroendokrine Tumoren (NET)
Neue Behandlungsoptionen für NET des Gastrointestinaltrakts und der Lunge
Für gastrointestinale NET sind die Behandlungsoptionen noch sehr begrenzt, besonders wenn sie fortgeschritten sind. Für fortgeschrittene NET der Lunge gibt es zurzeit noch keine zugelassene Therapieoption. Während verschiedene NET noch großenteils mit Somatostatin-Analoga behandelt werden, gibt es möglicherweise bald zwei neue Optionen: eine zielgerichtete Therapie mit Everolimus und eine Behandlung mit dem Radionukleotid 177-Lutetium-DOTATATE. Zwei Phase-III-Studien zu diesen neuen Möglichkeiten zeigten vielversprechende Ergebnisse und wurden während des europäischen Krebskongresses (ECC) im September 2015 in Wien vorgestellt.
Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Nebenwirkung von Immuntherapeutika
Pneumonitis erfordert hohe Aufmerksamkeit und Expertise
Eine Pneumonitits als unerwünschte Wirkung tritt bei etwa 5% der Patienten auf, die mit PD-1- und PD-L1-Inhibitoren behandelt werden. In der Mehrzahl der Fälle verläuft sie jedoch leicht. Meist kann die unerwünschte Wirkung durch Therapieunterbrechung und/oder Glucocorticoid-Therapie erfolgreich behandelt werden. In Einzelfällen kann sich die Pneumonitis jedoch trotz Immunsuppression verschlechtern und zum Tod führen.
Pressekonferenz
Chronische lymphatische Leukämie und Mantelzell-Lymphom
Mit einem oralen Tyrosinkinase-Hemmstoff wandelt sich die Therapie bei B-Zell-Lymphomen
Seit einem Jahr existiert mit dem oralen Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Hemmstoff Ibrutinib eine vielversprechende Option bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und dem rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom (MCL). Inzwischen auch bei Morbus Waldenström zugelassen, ist die Hemmung des durch die BTK vermittelten B-Zell-Rezeptor-Signalwegs derart erfolgreich, dass sie mittlerweile in die deutschen DGHO-Leitlinien als Option bei CLL zur Erstlinientherapie bei einer Chromosom-17p-Deletion sowie zur Behandlung von CLL-Rezidiven aufgenommen wurde. Dies wurde im Oktober 2015 auf einer von Janssen-Cilag veranstalteten Pressekonferenz berichtet.