Neue Arzneimittel in der Diskussion
Lapatinib
Neue Option beim fortgeschrittenen oder metastasierten ErbB2/HER2-überexprimierenden Brustkrebs
Lapatinib (Tyverb®) ist ein dualer Tyrosinkinasehemmer, der die intrazellulären Tyrosinkinasen der Wachstumsfaktorrezeptoren ErbB1 (EGFR; epidermal growth factor) und ErbB2 (HER2) hemmt.Lapatinib ist seit dem 10. Juni 2008 in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-überexprimierendem Brustkrebs zugelassen. Der Zulassung durch die europäische Arzneimittelagentur (EMEA) entsprechend kann Lapatinib bei Patientinnen mit erneut fortschreitender Erkrankung nach einer Therapie mit Anthracyclinen, Taxanen und Trastuzumab in der metastasierten Situation eingesetzt werden.In einer Phase-III-Studie mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ErbB2/HER2-überexprimierendem Brustkrebs konnte durch die Therapie mit Lapatinib und Capecitabin gegenüber der Gabe von Capecitabin allein die Zeit bis zum erneuten Fortschreiten der Erkrankung signifikant verlängert werden. Die Patientinnen waren zuvor bereits mit Anthracyclinen, Taxanen und Trastuzumab behandelt worden; die Erkrankung war jedoch nach dieser Therapie fortgeschritten.
Arzneimitteltherapie 2008;26:395–400.
English abstract
Lapatinib – new therapeutic option for advanced or metastatic ErbB2/HER2-positive breast cancer
Lapatinib (Tyverb®) is a dual receptor tyrosine kinase inhibitor that is selective for the intracellular tyrosine kinases of epidermal growth factor receptors ErbB1 (EGFR) and ErbB2 (HER2). In Europe lapatinib in combination with capecitabine is approved for the treatment of patients with advanced or metastatic HER2-positive breast cancer since June 2008. The treatment is indicated for women with progressing disease following prior treatment with anthracyclines, taxanes and trastuzumab in the metastatic setting. In a phase III trial with patients with advanced or metastatic HER2-positive breast cancer treatment with lapatinib in combination with capecitabine significantly prolonged time to progression compared to treatment with capecitabine alone. All patients were previously treated with anthracycline-, taxane-, and trastuzumab-containing regimens.
Keywords: Lapatinib, dual tyrosine kinase inhibitor, advanced or metastatic ErbB2/HER2-positive breast cancer
Übersicht
Besonderheiten der Therapie mit Antipsychotika beim alten Menschen
Antipsychotika sind bei Demenzpatienten mit assoziierten Psychosen und Verhaltensstörungen die am häufigsten eingesetzte Psychopharmakagruppe. Daneben besitzen sie auch im Alter bei Indikationen wie schizophrenen, schizoaffektiven oder wahnhaften Psychosen, bei affektiven Erkrankungen, Parkinson-Psychosen und deliranten Syndromen einen hohen Stellenwert. Problematisch ist die teilweise unvollständige Studienlage für diese Altersgruppe. Besonders in der Indikation der Verhaltensstörungen bei Demenz werden die Substanzen aufgrund fehlender Zulassung häufig „off label“ eingesetzt. Neuere Arbeiten weisen auf die begrenzte klinische Wirksamkeit von Antipsychotika bei Demenzerkrankungen hin. Das Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse unter Antipsychotika-Therapie scheint für klassische und atypische Antipsychotika etwa gleich hoch zu sein. Der Einsatz darf deshalb nur unter besonderer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und sollte zeitlich begrenzt sein. Problematisch ist die höhere Empfindlichkeit älterer Patienten für Nebenwirkungen wie Bewegungsstörungen. Insgesamt spricht das bessere Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil eher für die atypischen Substanzen.
Arzneimitteltherapie 2008;26:403–13.
English abstract
Essentials of antipsychotic therapy in the elderly
Empirical research on antipsychotic treatment in the elderly just recently has started, although demographic change in most societies worldwide shows that elderly are the fastest growing part of populations. Particularly in patients with dementia, antipsychotic treatment for BPSD (behavioural and psychological signs of dementia) is one of the most prevalent therapy strategies, although not fully supported by recent results of empirical clinical research, and for most antipsychotics used “off-label”. Moreover, there seems to be no risk-difference between typical and atypical antipsychotics for cerebrovascular side effects in dementia patients. Generally accepted indications for antipsychotic treatment in the elderly include schizophrenia, schizo-affective and bipolar and unipolar affective disorders with and without psychotic signs, delusional disorders and psychotic disorders of organic origin. There is some uncertainty about antipsychotic treatment for delirant conditions, while there is a broad consensus for treatment of parkinson-associated psychosis. Increased risks for extrapyramidal motor and psychotropic side effects, metabolic, cerebro- and cardiovascular disorders, and pharmacological interaction effects require a particularly careful evaluation of risk-benefit-ratios and the consideration of time-limited treatment periods when starting or maintaining antipsychotic treatment in the elderly. Overall, most data concerning efficacy and rate of side-effects favor use of modern, “atypic” antipsychotic drugs in the eldery.
Keywords: Antipsychotic treatment, elderly, dementia, BPSD, psychotic disorders, schizophrenia, affective disorders, delirium, Parkinson-associated psychosis, side-effects, pharmacological interaction
Übersicht
Urologische Anticholinergika und die Blut-Hirn-Schranke
Die überaktive Blase stellt ein zunehmendes medizinisches, soziales und ökonomisches Problem der alternden Bevölkerung dar. Die zur Dämpfung der Symptomatik eingesetzten Anticholinergika können ZNS-Nebenwirkungen verursachen – besonders auch vor dem Hintergrund, dass durch anticholinerge Nebenwirkungen einer Fülle von Arzneistoffen bereits eine anticholinerge „Last“ besteht. Zwei Substanzen, das „rezeptorsubselektive“ tertiäre Amin Darifenacin und die hydrophile, nicht liquorgängige quartäre Ammoniumverbindung Trospiumchlorid, sollen ein geringeres Gefährdungspotenzial im Hinblick auf zentralnervöse Nebenwirkungen besitzen. Darifenacin ist schwach rezeptorsubselektiv für den in der Harnblase für die Kontraktion verantwortlichen Muscarin-Rezeptor Subtyp 3 (M3-Rezeptor) gegenüber dem M1-Rezeptor, der mit der Kognition in Zusammenhang gebracht wird. In Anbetracht der Tatsache, dass jedoch auch zumindest im Tierversuch ebenfalls für eine fehlende Expression von M1-, M2- und M5-Rezeptoren kognitive Störungen nachgewiesen werden konnten, muss dieses vereinfachende Konzept in Zweifel gezogen werden. Im Fall von Trospiumchlorid, das aufgrund seiner Ladung und Molekülgröße als hydrophile Substanz die Blut-Hirn-Schranke im Normalfall nicht permeieren kann, könnten Störungen der Barrierefunktion, wie sie für dementive Erkrankungen, verschiedene neurologische Krankheitsbilder oder höheres Alter im Albumin-Modell nachgewiesen wurden, im Einzelfall doch dazu führen, dass die Substanz im Gehirngewebe anflutet. Jedoch erscheint auch diese Aussage der zunehmenden Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für die primär nicht liquorgängige quartäre Ammoniumverbindung vor dem Hintergrund kürzlich entdeckter Arzneimitteltransporter, die Trospiumchlorid aus dem Gehirngewebe eliminieren können, und angesichts der fraglichen Übertragbarkeit der im Albumin-Modell nachgewiesenen Störungen der Blut-Hirn-Schranke auf Anticholinergika zweifelhaft. Die Klärung der Frage, ob sich die urologischen Anticholinergika hinsichtlich ihres Gefährdungspotenzials bei der Auslösung von ZNS-Nebenwirkungen unterscheiden, ist letztendlich nur durch Liquorkonzentrationsbestimmungen oder durch einheitliche kognitive Leistungstests, die auf alle Anticholinergika bei vergleichbaren Patientengruppen angewendet werden, zu erreichen. Solange diese nicht vorliegen, sollte bei der Behandlung der überaktiven Blase auf ZNS-Nebenwirkungen geachtet werden.
Arzneimitteltherapie 2008;26:414–9.
English abstract
Anticholinergic drugs for the treatment of overactive bladder and the blood-brain-barrier
Overactive bladder syndrome is an increasing medical, social and economic problem in the ageing population. Anticholinergic drugs which are administered to improve symptoms in patients with overactive bladder syndrome can cause adverse effects on the central nervous system – especially as a consequence of concomitant treatment with other pharmacologic agents with anticholinergic activity (anticholinergic load). Two drugs, the tertiary amine darifenacin and the hydrophile quaternary amine trospium chloride, may be associated with a lower risk of adverse effects on the central nervous system. Darifenacin is an antagonist of muscarinic receptors, predominantly of muscarinic receptor subtype 3 (M3), which is primarily responsible for bladder muscle contraction, compared to subtype 1 (M1), which is thought to play a role in cognition. But as cognitive impairment was also shown for missing expression of muscarinic receptor subtypes 1, 2 and 5 in animal experiments, this simplistic concept must be challenged. Trospium chloride as a hydrophile compound cannot penetrate the blood-brain-barrier because of its electrical charge and its molecular size/molecular weight. In case of impaired barrier function – like it was shown for dementia, diverse neurologic disease pattern and the elderly by determining the albumin permeability index – trospium chloride may possibly penetrate the blood-brain-barrier. But again this is questionable as active transport mechanism and elimination of trospium chloride from the brain tissue was recently detected, and as results from the albumin model might not be transferable on anticholinergic drugs.
The question, if there are differences in risk of adverse effects on central nervous system among anticholinergic drugs for the treatment of overactive bladder, could only be answered with the results of experiments determining the drug liquor concentrations or with the results of consistent tests showing cognitive function. As long as these data are not available, one should be aware of adverse effects on the central nervous system when treating overactive bladder with anticholinergic drugs.
Keywords: Anticholinergic drugs, muscarinic receptor (subtypes), overactive bladder, urinary incontinence, pharmacotherapy, older patients, central nervous system effects, blood-brain-barrier
Klinische Studie
Plazebo-Effekt
Ein Plazebo lässt sich „aufdosieren“
Unter dem Plazebo-Effekt fasst man die nicht-spezifischen Effekte einer Behandlung zusammen. Die verschiedenen Komponenten dieses Plazebo-Effekts können – ähnlich einer Dosissteigerung – progressiv eingesetzt werden, um klinisch relevante Behandlungseffekte zu erreichen. In einer randomisierten klinischen Studie war dabei eine von Vertrauen, Empathie und Hoffnung geprägte Arzt-Patient-Beziehung die wirksamste Komponente.
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Diabetes mellitus Typ 2
Insulin-Therapie bei Erstdiagnose erhält Funktion von Beta-Zellen
Im frühen Krankheitsstadium eines Diabetes mellitus Typ 2 bewahrt die kurzzeitige Therapie mit Insulin bereits geschädigte Beta-Zellen vor weiterer Zerstörung durch pathologisch erhöhte Blutzuckerkonzentrationen. Es kommt zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinantwort verglichen mit oralen Antidiabetika.
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Gewichtsreduktion
Langzeitwirkungen von Rimonabant, Orlistat und Sibutramin
In einer Metaanalyse wurden die Daten von 30 Studien zur Wirksamkeit der drei Antiadiposita Orlistat, Sibutramin und Rimonabant verglichen. Alle Wirkstoffe führten zu einem moderaten Gewichtsverlust, mit unterschiedlichen Auswirkungen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Blutfette und Blutglucose. Auch das Nebenwirkungsprofil der Wirkstoffe war verschieden.
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Antidepressiva
Unterschiedliche Verschreibungsmuster in Europa
Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind die am häufigsten verordneten Antidepressiva in Europa. In einer europaweiten Beobachtungsstudie gab es jedoch beträchtliche Unterschiede in der Verschreibung verschiedener Antidepressiva-Gruppen. In Deutschland erhielten nur 31,7 % der Patienten einen SSRI, in Frankreich dagegen 81,5 %. In Deutschland wurden erheblich häufiger trizyklische Antidepressiva (TZA) verordnet (26,5 % der Patienten) als in anderen europäischen Ländern (zwischen 1,5 % in den Niederlanden und 8,6 % in Österreich). Am zweithäufigsten wurden insgesamt die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) eingesetzt.
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Vorhofflimmern
Rhythmuskontrolle nach erster Episode vorteilhaft für die Prognose?
Wird bei Patienten mit Vorhofflimmern eine Wiederherstellung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus angestrebt, könnte ein Therapiebeginn unmittelbar nach der ersten Episode der Herzrhythmusstörung für das Therapieziel und die Prognose der Patienten entscheidend sein, so die Kernaussage eines Positionspapiers, das im Auftrag der European Society of Cardiology veröffentlicht wurde.
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Antikoagulation
Relevanz von genetischem Polymorphismus bei initialer Warfarin-Therapie
Innerhalb der ersten beiden Wochen einer Therapie mit Warfarin wird das Ansprechen auf die Behandlung vor allem durch den Haplotyp des Zielenzyms VKORC1 beeinflusst, zu einem späteren Zeitpunkt der Therapie auch durch den Genotyp des Biotransformationsenzyms CYP2C9. Eine initiale Dosisanpassung erscheint beim VKORC1-Haplotyp sinnvoll. Beide genetischen Polymorphismen zeigten einen signifikanten Einfluss auf die Warfarin-Dosierung, beim VKORC1-Haplotyp bereits zu Beginn, beim CYP2C9-Genotyp allerdings erst nach länger dauernder Therapie.
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CSE-Hemmer
Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse auch bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz führte die Behandlung mit CSE-Hemmern zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskulär bedingte Sterblichkeit. Eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit konnte für diese Patientengruppe nicht nachgewiesen werden, so die Resultate einer Metaanalyse.
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Parasiten
Wirksamkeit von Anthelminthika
Eine Metaanalyse zum Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Anthelminthika zeigt, dass für Infektionen mit Peitschenwürmern keine ausreichend wirksamen Substanzen zur Verfügung stehen. Spulwürmer sind vergleichsweise gut therapierbar, bei Hakenwürmern ist Albendazol am besten wirksam.
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COMET-Studie
Hohe Remissionsrate durch Etanercept bei früher rheumatoider Arthritis
Etanercept in Kombination mit Methotrexat verzögert bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis die radiologisch nachweisbare Progression und führt bei der Hälfte der behandelten Patienten nach einem Jahr zu einer klinischen Remission. Dies ergab die beim EULAR 2008 in Paris vorgestellte COMET-Studie (Combination of methotrexate and etanercept in active early rheumatoid arthritis), deren Ergebnisse im Rahmen einer Pressekonferenz der Wyeth Pharma AG am 8. Juli 2008 in Berlin diskutiert wurden.
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Opioid-induzierte Obstipation
Methylnaltrexon seit Juli 2008 zugelassen
Der peripher wirkende µ-Opioid-Rezeptorantagonist Methylnaltrexon (Relistor®) wurde zur Therapie der Opioid-induzierten Obstipation zugelassen. Die Gabe von Methylnaltrexon ist indiziert, wenn Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die eine palliative Therapie erhalten, unzureichend auf die üblichen Laxanzien ansprechen. In zwei doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurde gezeigt, dass Methylnaltrexon eine schnelle Darmentleerung innerhalb von 4 Stunden herbeiführt. Der neue Arzneistoff und das Indikationsgebiet wurden bei der von der Firma Wyeth veranstalteten Launch-Pressekonferenz in Berlin am 3. Juli 2008 vorgestellt.
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Rheumatoide Arthritis
Tocilizumab wirkt besser als Methotrexat
Ergebnisse von zwei im Juni 2008 auf dem EULAR-Kongress in Paris präsentierten Studien belegen die gute Wirksamkeit des Interleukin-6-Rezeptorantagonisten Tocilizumab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Die neuen Daten wurden bei einer Pressekonferenz von Roche Pharma AG und Chugai Pharma Marketing Ltd. in Köln im Juli 2008 vorgestellt.